服務團支招｜老藥新用若干法律問題的思考
時間: 2020-03-19 訪問量：1,192
2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎疫情洪水猛獸般突然襲擊了中國和全球諸多國家。在此之前，全球共發現 6 種可能感染人類的冠狀病毒，此次冠狀病毒被列為第 7 種冠狀病毒。新冠病毒前所未有，傳染性極強，而且非常狡猾，目前尚無專門預防和治療的藥物，要在短時間內研制出對癥的新藥是極其困難的事。在此情形下，世界各國的醫療團隊不斷加強對現有藥品的研究，篩選、測試出一批可用于臨床治療新型冠狀病毒肺炎的藥品。國家衛健委發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》中推薦的幾種治療藥物包括從SARS-CoV 和 MERS-CoV 等感染的臨床經驗中篩選出來的α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾和已經面世70多年的磷酸氯喹等。最受世人矚目的是瑞德昔韋，這種為治療埃博拉病毒所研發的藥物，被認為是唯一可能治療新型冠狀病毒肺炎的特效藥。我國的一批中成藥也進入了新冠肺炎的診療方案當中，適用于不同醫療階段的不同癥狀。一個個熟悉或陌生的老藥名字不斷出現在人們眼前，老藥新用成為抗疫的熱點話題之一。
一、什么是老藥新用？
開發已有藥物原有適應癥以外的新用途稱為“老藥新用”。“老藥”不僅局限在已有市售藥物，還包括曾經或現處于臨床前或臨床研究中潛在的候選藥物。
最典型的老藥新用實例為阿司匹林和二甲雙胍。阿司匹林原本是解熱、鎮痛、抗風濕藥，隨著深入的研究，發現它還具有降低血液黏稠度等作用，可用來防治心肌梗死等病癥，在結直腸癌、肝癌、腫瘤、感染病、神經性疾病、心腦血管早期急性呼吸窘迫綜合征、女性不孕癥和習慣性流產等諸多方面均有療效。二甲雙胍是治療2型糖尿病最常用的藥物。近年來的研究發現，二甲雙胍還有一些潛在的作用，如抗腫瘤效果，延緩衰老的效果，心血管保護作用、神經保護作用或選擇性治療多囊卵巢綜合征。
二、老藥新用的優越性
與新藥研發相比，老藥新用體現出以下優越性：
1、開發時間較短
新藥研發周期長，從實驗室開發到上市往往需要10年左右的時間。而受益于生物信息學知識和大數據運用，研究人員平均只需要1～2年的時間來確定舊藥的新藥物靶點，老藥新用能顯著降低藥物開發的時間成本。
2、開發投資較小
塔夫茨（Tufts）藥物開發研究中心2014年提供的數據表明，開發一個新藥的平均成本大約26億美元，而據美國NIH院長Collins教授介紹，開發一只“老藥的新用途”平均花費資金不到3億美元。
3、開發風險較低
“老藥”由于具有已被證明藥動學特性和安全性，因此可避免ADMET（吸收、分布、代謝、排泄和毒性）引起的臨床高失敗率。
三、“老藥新用”的若干法律問題
1、“老藥新用”的法律風險
“老藥新用”見于三類場景，一是醫療個案的使用；二是同情用藥；三是廣泛性的臨床適用。對于醫生和患者而言，在前兩種場景中所面臨的風險比較大。
醫生必須根據藥品說明書和醫典的記載用藥，如果醫生違反前述規則，出現治療問題時，醫生是要承擔法律責任的。但在醫療個案中，有時會出現醫生根據病人的情況以及對某種藥品性能的熟知，推薦病人使用超越藥品說明書和醫典記載的已上市藥物，這種情況在中醫診療中可能更常見一些。“同情用藥”與前述場景有類似的地方，但所使用的藥物較為特殊。“同情用藥”又被稱為拓展性使用，指患有嚴重或危及生命的疾病且缺少替代治療方案的患者，在不能通過已上市藥品或入組藥物臨床試驗的方式得到有效治療時，可以申請在臨床試驗之外使用未經上市審批的研究藥物。
美國在使用瑞德昔韋治療首例確診的新冠肺炎患者時，便是適用同情用藥的規定。美國是最早建立同情用藥制度的國家， 20 世紀 70 年代以來，美國食品藥品管理局（FDA） 一直致力于同情用藥制度的建立與完善。1987 年，FDA 正式確立了藥物同情使用機制。1997 年，FDA 將同情用藥寫入《食品藥品管理現代化法》（FDAMA）。2016年，美國通過《21 世紀治愈法案》，規定藥物研發者具有對患者同情用藥申請評估的權利。《聯邦食品藥品化妝品法》（FDCA）根據該法案的規定同步作了相應修改，詳細規定了同情用藥的適用條件、程序等。
我國的同情用藥制度建立較晚。2017 年 12 月，根據中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中關于支持拓展性臨床試驗的要求，提高臨床急需用藥的患者對試驗用藥的可及性，原國家食品藥品監督管理總局辦公廳發布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（征求意見稿）》，向社會公開征求意見。2019 年，新修訂《藥品管理法》對同情用藥制度作出規定：“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經醫學觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者。”我國首次在法律層面上建立同情用藥制度。
《藥品管理法》明確了同情用藥制度的適用條件，將適用對象限定為患有“嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病”的患者；適用同情用藥制度的藥物應當“正在開展臨床試驗”，即該藥物已經獲得我國臨床試驗審批并已處于臨床試驗階段。此外，適用同情用藥制度還應當滿足“經醫學觀察可能獲益，并且符合倫理原則”的必要條件。也就是說，在適用同情用藥制度時，應從臨床醫學的角度對同情用藥進行風險評估，確保藥物治療的潛在風險小于疾病發展所帶來的風險。同情用藥作為臨床試驗的一種拓展形式，應符合臨床試驗的倫理原則。但《藥品管理法》僅對同情用藥的適用程序作了概括性規定。就我國目前對同情用藥的立法來看，醫生和患者的具體權利并不明確，操作起來存在較大的法律風險，尤其對于醫生而言，同情用藥一旦效果不理想甚至失敗，可能引發醫療事故糾紛，從而極大地阻礙醫生、醫院在緊急情況下根據同情用藥原則舊藥新用的積極性。我國需要對同情用藥的適用標準、程序、保障措施等作出更為詳細的規定。
2、老藥新用的知識產權保護問題
2020年2月4日，中科院武漢病毒所發布的一則消息在國內引起軒然大波。該所于1月21日對在我國尚未上市、且具有知識產權層壁壘的藥物瑞德昔韋申報了中國發明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（專利合作協定）途徑進入全球主要國家。有人認為，武漢病毒所搶注瑞德昔韋的知識產權，有失道義。這是對藥品知識產權制度認識不足的表現。
藥品的發明專利分為三類，一是藥品產品專利，如化合物、組合物，這是對藥品物質本體的發現創造；二是方法專利，如藥品生產方法、工藝，這是針對藥品的生產；三是用途專利，又稱“瑞士型專利要求”，針對治療疾病的用途，即藥品的對癥。如果發現藥品存在超出原藥品說明書的用途，可以申請第二用途專利。瑞德昔韋原用于埃博拉病毒的治療，武漢病毒所最先發現其可用新冠病毒肺炎的治療，因此申請了該藥的第二用途專利。武漢病毒所此舉是為了將來中國政府采購瑞德昔韋用于新冠病毒治療時，獲得與藥品生產商吉利德公司談價的籌碼，如此操作符合國際慣例，也符合國家和人民利益。
舊藥新用同樣涉及到第二用途專利申請和保護的問題。雖然與新藥研制相比，舊藥新用的研發成本極大縮減，但畢竟也需要投入大量的資金、人力。即使有申請的途徑，但在實際操作中，如何能讓科研人員通過專利獲利，則是需要進一步考慮的問題。畢竟，如果得不到相應的知識產權保護，將極大打擊研發單位和人員的積極性。
3、老藥新用的申報流程
在我國，若醫生想超適應癥范圍用老藥，須提交醫院倫理審查。倫理委員會批準后，再與患者或家屬簽知情同意書。這也是同情用藥的基本審批流程。
《藥品注冊管理辦法》第十二條規定：對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。
舊藥與新藥一樣，同樣面臨藥物臨床試驗的問題。臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行的藥物的系統性研究，以證實或發現試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學方面的作用、不良反應和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性。藥物臨床試驗一般分為I、II、III、IV期臨床試驗和藥物生物等效性試驗以及人體生物利用度。目前瑞德昔韋在我國進行III期臨床試驗。我國沒有試藥方面的專門法律，國內規范試藥行為的只有《藥物臨床試驗質量管理規范》，但該規范并不具備強制性效力。實踐中，臨床藥物試驗前，試藥人與院方簽訂的“知情同意書”也經常存在漏洞。目前很多臨床試驗單位在實踐中并沒有尊重甚至侵犯受試者的知情同意權，存在隱瞞藥物風險性、解釋不清或只達成口頭知情同意等不規范行為。
緊急情況下，如果嚴格按新藥申請的程序進行申報，老藥新用恐怕也難以發揮及時救命的作用。因此，國家需要考慮出現突發性公共衛生事件時老藥新用的特別申報程序。在此次新冠肺炎疫情中，國務院應對新冠肺炎疫情聯防聯控機制科研攻關組印發《關于規范醫療機構開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》，就提高相關藥品臨床研究的整體效率等提出了要求。
四、建議
老藥新用是一項成本低、效益高的藥物研發活動，在應對新類型疾病尤其是流行性疾病時，尤其能發揮巨大的作用。但由于以往對老藥新用的重視不夠，一方面導致老藥新用經濟效益低下，科研單位和人員研發積極性不高，研發成果少；另一方面，老藥新用及其配套的制度，如同情用藥制度等，相關的法律規定較少，可操作性不強，存在較大的法律灰色地帶，令醫方承擔著較大的法律風險，也影響了醫方老藥新用的熱情，前述問題整體性地影響著我國老藥新用的研發工作。為改變這一局面，筆者建議國家就老藥新用及其配套制度作出更為詳細的法律規定，加強對老藥新用的知識產權保護，對老藥新用的科研工作給予鼓勵和扶持，充分調動科研、醫療、生產商的積極性，共同發掘“舊藥”這一巨大的寶庫，以最低的成本創造出最大的效益，進一步提升國家對突發性公共衛生事件的應對能力。
來源：廣西律師協會新冠肺炎疫情防控工作專項法律服務團
供稿：廣西欣和律師事務所
作者：張虹
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